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O passado dos nossos antepassados ​​continua vivo através de nós: uma investigação inovadora ilustra como a experiência parental não é apenas impressa epigeneticamente na descendência, mas também num número sem precedentes de gerações futuras. Em vez de ocorrer ao longo de uma escala de tempo alongada de milhões de anos, a mudança genética pode ocorrer em tempo biológico real através de nanopartículas conhecidas como exossomos.

Até recentemente, acreditava-se que os nossos genes ditavam o nosso destino. Que estamos destinados às doenças que acabarão por nos assolar com base no código indecifrável pré-programado escrito em pedra no nosso material genético. O florescente campo da epigenética, no entanto, está a derrubar estes princípios e a inaugurar uma escola de pensamento onde a criação, e não a natureza, é vista como a influência predominante quando se trata da expressão genética e da nossa liberdade ou da aflição por doenças crónicas.

Epigenética: o fim do determinismo biológico

A epigenética, ou o estudo dos mecanismos fisiológicos que silenciam ou ativam os genes, abrange processos que alteram a função dos genes sem alterar a sequência de pares de bases de nucleotídeos em nosso DNA. Traduzido literalmente para significar “além de mudanças na sequência genética”, a epigenética inclui processos como metilação, acetilação, fosforilação, sumoliação e ubiquitilação que podem ser transmitidos às células-filhas após a divisão celular (1). A metilação , por exemplo, é a ligação de marcadores simples do grupo metil às moléculas de DNA, que podem reprimir a transcrição de um gene quando ela ocorre na região de um promotor de gene. Este simples grupo metil, ou um carbono ligado a três moléculas de hidrogênio, desativa efetivamente o gene.

Modificações pós-traducionais de proteínas histonas são outro processo epigenético. As histonas ajudam a empacotar e condensar a dupla hélice do DNA no núcleo da célula em um complexo chamado cromatina, que pode ser modificado por enzimas, grupos acetil e formas de RNA chamadas pequenos RNAs interferentes e microRNAs (1 ) . Estas modificações químicas da cromatina influenciam a sua estrutura tridimensional, que por sua vez governa a sua acessibilidade para a transcrição do ADN e determina se os genes são expressos ou não.

Herdamos um alelo, ou variante, de cada gene da nossa mãe e outro do nosso pai. Se o resultado dos processos epigenéticos for o imprinting, um fenómeno em que um dos dois alelos de um par de genes é desligado, isto pode gerar um resultado prejudicial para a saúde se o alelo expresso for defeituoso ou aumentar a nossa susceptibilidade a infecções ou substâncias tóxicas (1). Estudos associam cânceres de quase todos os tipos, disfunções neurocomportamentais e cognitivas, doenças respiratórias , doenças autoimunes , anomalias reprodutivas e doenças cardiovasculares a mecanismos epigenéticos (1). Por exemplo, o medicamento antiarrítmico cardíaco procainamida e o agente anti-hipertensivo hidralazina podem causar lúpus em algumas pessoas, causando padrões aberrantes de metilação do DNA e interrompendo as vias de sinalização (1).

Os genes carregam a arma, o ambiente puxa o gatilho

Os produtos farmacêuticos, no entanto, não são os únicos agentes que podem induzir distúrbios epigenéticos. Se você nasceu de parto vaginal ou cesariana , foi amamentado ou alimentado com mamadeira, foi criado com um animal de estimação em casa ou foi infectado por certas doenças infantis, tudo isso influencia sua expressão epigenética. Quer seja sedentário, reze, fume, medite, pratique ioga, tenha uma extensa rede de apoio social ou esteja alienado da sua comunidade – todas as suas escolhas de estilo de vida contribuem para o risco de doenças que operam através de mecanismos de epigenética.

Na verdade, os Centros de Controle de Doenças (CDC) afirmam que a genética é responsável por apenas 10% das doenças, sendo os restantes 90% devidos a variáveis ​​ambientais (2). Um artigo publicado na Public Library of Science One (PLoS One) intitulado “Fatores genéticos não são as principais causas de doenças crônicas ” ecoa essas afirmações, citando que as doenças crônicas são apenas 16,4% genéticas e 84,6% ambientais (3). os conceitos fazem sentido à luz da pesquisa sobre o expossoma, a medida cumulativa de todos os insultos ambientais que um indivíduo incorre durante o seu curso de vida que determina a suscetibilidade a doenças (4)

Ao delinear a totalidade das exposições a que um indivíduo está sujeito ao longo da sua vida, o expossoma pode ser subdividido em três domínios sobrepostos e interligados. Um segmento do expossoma denominado ambiente interno é composto de processos inatos ao corpo que afetam o meio celular. Isto abrange hormonas e outros mensageiros celulares, stress oxidativo, inflamação, peroxidação lipídica, morfologia corporal, microbiota intestinal , envelhecimento e stress bioquímico (5).

Outra parte do expossoma, o ambiente externo específico, consiste em exposições incluindo patógenos, radiação, contaminantes e poluentes químicos e intervenções médicas, bem como elementos dietéticos, de estilo de vida e ocupacionais (5). A um nível sociocultural e ecológico ainda mais amplo está o segmento do exposto denominado ambiente externo geral, que pode circunscrever fatores como o stress psicológico, o estatuto socioeconómico, as variáveis ​​geopolíticas, o nível de escolaridade, a residência urbana ou rural e o clima (5).

Herança transgeracional da mudança epigenética: desreguladores endócrinos desencadeiam infertilidade em gerações futuras

Os cientistas especularam anteriormente que as mudanças epigenéticas desaparecem a cada nova geração durante a gametogênese, a formação do esperma e do óvulo e após a fertilização. No entanto, esta teoria foi contestada pela primeira vez por uma pesquisa publicada na revista Science , que demonstrou que a exposição transitória de ratas grávidas ao inseticida metoxicloro, um composto estrogênico, ou ao fungicida vinclozolina, um composto antiandrogênico, resultou no aumento da incidência de infertilidade masculina e diminuição do esperma. produção e viabilidade em 90% dos machos de quatro gerações subsequentes que foram rastreados (1).

Mais notavelmente, estes efeitos reprodutivos foram associados a distúrbios nos padrões de metilação do DNA na linhagem germinativa, sugerindo que as alterações epigenéticas são transmitidas às gerações futuras. Os autores concluíram: “A capacidade de um fator ambiental (por exemplo, desregulador endócrino) de reprogramar a linhagem germinativa e promover um estado de doença transgeracional tem implicações significativas para a biologia evolutiva e a etiologia da doença” (6, p. 1466). Isto pode sugerir que os produtos de higiene pessoal e os produtos de limpeza comerciais, desreguladores endócrinos e carregados de fragrâncias, aos quais todos estamos expostos, podem desencadear problemas de fertilidade em múltiplas gerações futuras.

Herança transgeracional de episódios traumáticos: a experiência dos pais molda as características da prole

Além disso, experiências traumáticas podem ser transmitidas às gerações futuras através da epigenética como forma de informar a descendência sobre informações importantes necessárias para a sua sobrevivência (7). Num estudo, os investigadores lançaram a acetofenona, uma substância química semelhante à cereja , nas câmaras dos ratos enquanto administravam choques eléctricos, condicionando os ratos a temerem o cheiro (7). Esta reação foi transmitida a duas gerações sucessivas, que estremeceram significativamente mais na presença da acetofenona, apesar de nunca a terem encontrado em comparação com descendentes de ratos que não receberam este condicionamento (7).

O estudo sugere que certas características do ambiente sensorial parental vivenciado antes da concepção podem remodelar o sistema nervoso sensorial e a neuroanatomia nas gerações concebidas posteriormente (7). Foram observadas alterações nas estruturas cerebrais que processam estímulos olfativos, bem como melhor representação do receptor que percebe o odor em comparação com camundongos controle e sua progênie (7). Estas alterações foram transmitidas por mecanismos epigenéticos, conforme ilustrado pela evidência de que os genes sensíveis à acetofenona em ratos medrosos foram hipometilados, o que pode ter aumentado a expressão de genes receptores de odores durante o desenvolvimento, levando à sensibilidade à acetofenona (7).

A experiência humana da fome e da tragédia abrange gerações

O estudo com ratos, que ilustra como as células germinativas (óvulos e espermatozoides) exibem plasticidade dinâmica e adaptabilidade em resposta a sinais ambientais, é espelhado em estudos humanos. Por exemplo, a exposição a certos fatores de stress, como a fome durante o período gestacional, está associada a maus resultados de saúde para a prole. Demonstrou-se que as mulheres que passam fome antes da concepção dos seus filhos dão à luz crianças com menor saúde mental e qualidade de vida, por exemplo (8).

Estudos destacam igualmente que “a exposição materna à fome na altura da concepção tem sido relacionada com a prevalência de perturbações afetivas graves, perturbações de personalidade anti-social, esquizofrenia , diminuição do volume intracraniano e anomalias congénitas do sistema nervoso central” (8). A exposição gestacional à fome holandesa de meados do século XX também está associada a uma menor percepção de saúde (9), bem como a uma maior incidência de doenças cardiovasculares, hipertensão e obesidade na prole (8). A desnutrição materna durante a gravidez leva à adiposidade neonatal, que é um preditor de obesidade futura (10), nos netos (11).

O impacto da epigenética também é exemplificado pela investigação sobre os efeitos intergeracionais do trauma, que esclarece que os descendentes de pessoas que sobreviveram ao Holocausto apresentam perfis anormais de hormonas de stress e, em particular, baixa produção de cortisol (12). Devido à sua resposta prejudicada ao cortisol e à reatividade alterada ao estresse, os filhos dos sobreviventes do Holocausto correm frequentemente um risco aumentado de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), ansiedade e depressão (13).

A exposição intrauterina ao estresse materno na forma de violência por parceiro íntimo durante a gravidez também pode levar a alterações no estado de metilação do receptor de glicocorticóide (GR) de seus filhos adolescentes (14). Esses estudos sugerem que a experiência de trauma de um indivíduo pode predispor seus descendentes a doenças mentais, problemas comportamentais e anormalidades psicológicas devido à “programação epigenética transgeracional de genes que operam no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal”, um conjunto complexo de interações entre as glândulas endócrinas. que determinam a resposta ao estresse e a resiliência (14).

As células do corpo passam informações genéticas diretamente para os espermatozoides

Não só isso, mas estudos revelam que a informação genética pode ser transferida através das células germinativas de uma espécie em tempo real. Estas descobertas que mudam o paradigma derrubam a lógica convencional que postula que a mudança genética ocorre ao longo de uma escala de tempo prolongada de centenas de milhares ou mesmo milhões de anos. Num estudo relativamente recente, descobriu-se que os exossomos eram o meio através do qual a informação era transferida das células somáticas para os gametas.

Esta experiência envolveu o xenotransplante, um processo em que células vivas de uma espécie são enxertadas num receptor de outra espécie. Especificamente, células tumorais de melanoma humano geneticamente modificadas para expressar genes para uma enzima traçadora fluorescente chamada plasmídeo codificador de EGFP foram transplantadas em camundongos. Os experimentadores descobriram que moléculas contendo informações contendo o traçador EGFP foram liberadas no sangue dos animais (15). Exossomos, ou “vesículas membranosas especializadas de tamanho nano derivado de compartimentos endocíticos que são liberadas por muitos tipos de células” foram encontradas entre as moléculas rastreáveis ​​de EGFP (16, p. 447).

Os exossomos, que são sintetizados por todas as células vegetais e animais, contêm repertórios proteicos distintos e são criados quando ocorre o brotamento interno a partir da membrana dos corpos multivesiculares (MVBs), um tipo de organela que serve como um compartimento de classificação ligado à membrana dentro das células eucarióticas. 16). Os exossomos contêm microRNA (miRNA) e RNA pequeno, tipos de RNA não codificante envolvidos na regulação da expressão gênica (16). Neste estudo, os exossomos entregaram RNAs aos espermatozóides maduros (espermatozóides) e permaneceram ali armazenados (15).

Os investigadores destacam que este tipo de ARN pode comportar-se como um “determinante transgeracional de variações epigenéticas hereditárias e que o ARN do espermatozóide pode transportar e entregar informações que causam variações fenotípicas na descendência” (15). Em outras palavras, o RNA transportado para os espermatozoides pelos exossomos pode presidir a expressão genética de uma forma que altera as características observáveis ​​e o risco de doenças da prole, bem como sua morfologia, desenvolvimento e fisiologia.

Este estudo foi o primeiro a elucidar a transferência de informação mediada por RNA das células somáticas para as células germinativas, o que derruba fundamentalmente o que é conhecido como barreira de Weisman, um princípio que afirma que o movimento da informação hereditária dos genes para as células do corpo é unidirecional, e que a informação transmitida pelo óvulo e pelo esperma às gerações futuras permanece independente das células somáticas e da experiência parental (15).

Além disso, isto pode ter implicações no risco de câncer, uma vez que os exossomas contêm grandes quantidades de informação genética que podem ser fonte de transferência lateral de genes (17) e são abundantemente libertados pelas células tumorais (18). Isto pode ser conciliado com o facto de terem sido observadas vesículas semelhantes a exossomas em vários mamíferos (15), incluindo humanos, em estreita proximidade com espermatozóides em estruturas anatómicas como o epidídimo, bem como no fluido seminal (19). Estes exossomos podem posteriormente ser propagados para gerações futuras com fertilização e aumentar o risco de câncer na prole (20).

Os pesquisadores concluíram que os espermatozoides podem atuar como repositórios finais de informações derivadas de células somáticas, o que sugere que os insultos epigenéticos às células do nosso corpo podem ser transmitidos às gerações futuras. Esta noção confirma a teoria evolutiva da “herança suave” proposta pelo naturalista francês Jean-Baptiste Lamarck, segundo a qual as características adquiridas ao longo da vida de um organismo são transmitidas à descendência, um conceito que a genética moderna rejeitou anteriormente antes da epigenética entrar em cena. . Desta forma, os espermatozoides são capazes de assimilar espontaneamente moléculas exógenas de DNA e RNA, comportando-se tanto como vetor de seu genoma nativo quanto de material genético extracromossômico estranho que é “então entregue aos oócitos na fertilização com a geração seguinte de animais fenotipicamente modificados” ( 15).

Mudanças epigenéticas duram mais do que o previsto

Num estudo recente, vermes nemátodos foram manipulados para abrigar um transgene para uma proteína fluorescente, que fazia os vermes brilharem sob luz ultravioleta quando o gene era ativado (21). Quando os vermes foram incubados sob a temperatura ambiente de 20° Celsius (68° Fahrenheit), foi observado um brilho insignificante, indicando baixa atividade do transgene (21). No entanto, a transferência dos vermes para um clima mais quente de 25°C (77° F) estimulou a expressão do gene, uma vez que os vermes brilhavam intensamente (21).

Além disso, descobriu-se que esta alteração induzida pela temperatura na expressão genética persiste durante pelo menos 14 gerações, representando a preservação de memórias epigenéticas de mudanças ambientais ao longo de um número sem precedentes de gerações (21). Por outras palavras, os vermes transmitiram memórias de condições ambientais passadas aos seus descendentes, através do veículo da mudança epigenética, como forma de preparar os seus descendentes para as condições ambientais prevalecentes e garantir a sua capacidade de sobrevivência.

Direções futuras: para onde vamos a partir daqui?

Tomadas cumulativamente, a investigação acima mencionada desafia as leis mendelianas tradicionais da genética, que postulam que a herança genética ocorre exclusivamente através da reprodução sexual e que as características são transmitidas aos descendentes através dos cromossomas contidos nas células da linha germinal, e nunca através de células somáticas (corporais). Efetivamente, isto prova a existência de herança transgeracional não-Mendeliana, onde características separadas dos genes cromossómicos são transmitidas à descendência, resultando em fenótipos persistentes que perduram através das gerações (22).

Esta investigação confere um novo significado ao princípio da administração de sete gerações ensinado pelos nativos americanos, que exige que consideremos o bem-estar das sete gerações futuras em cada uma das nossas decisões. Não só deveríamos incorporar esta abordagem em práticas de sustentabilidade ambiental, mas também seria sensato considerar como as condições a que sujeitamos os nossos corpos – a poluição e os tóxicos que permeiam a paisagem e permeiam os nossos corpos, o solo desprovido de nutrientes que gera alimentos pobres em micronutrientes, as perturbações do nosso ritmo circadiano devido à omnipresença dos dispositivos eletrónicos, o nosso divórcio da natureza e o fim das nossas afiliações tribais – podem traduzir-se em efeitos nocivos para a saúde e na diminuição da qualidade de vida para um número anteriormente insondável de gerações subsequentes .

Os perigos da agricultura moderna, da revolução industrial e da vida contemporânea são os “motores conhecidos ou suspeitos por trás dos processos epigenéticos… incluindo metais pesados , pesticidas, gases de escape de diesel, fumaça de tabaco , hidrocarbonetos aromáticos policíclicos , hormônios, radioatividade, vírus, bactérias e nutrientes básicos ”(1, pág. A160). Por acaso, no entanto, muitos insumos, como exercícios , atenção plena e componentes bioativos em frutas e vegetais, como sulforafano em vegetais crucíferos , resveratrol de uvas vermelhas, genisteína de soja, sulfeto de dialila de alho, curcumina de açafrão, betaína de beterraba e verde a catequina do chá pode modificar favoravelmente os fenômenos epigenéticos “seja inibindo diretamente enzimas que catalisam a metilação do DNA ou modificações de histonas, ou alterando a disponibilidade de substratos necessários para essas reações enzimáticas” (23, p. 8).

Isto sublinha essencialmente que o ar que respiramos, os alimentos que comemos, os pensamentos que permitimos, as toxinas às quais estamos expostos e as experiências pelas quais passamos podem perseverar nos nossos descendentes e permanecer na nossa descendência muito depois de termos partido. Devemos estar cientes dos efeitos das nossas ações, pois elas provocam um efeito cascata nas proverbiais areias do tempo.

Grupo de pesquisa GMIRG

Referências

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